PARTE 1°

I radicali liberi sono molecole instabili, reagenti verso qualsiasi altra molecola con cui vengono a contatto, per appropriarsi di un loro elettrone. Le molecole diventano instabili e a loro volta ricercano un elettrone, innescando così un meccanismo d'instabilità a catena.

In condizioni fisiologiche normali vi è uno stato d'equilibrio tra la produzione endogena di radicali liberi (ROS) e la loro neutralizzazione da parte dell'organismo. Quando invece prevale la produzione di ROS  si determina un danno che a lungo andare procura una progressiva usura di corpo e mente.
La produzione di ROS può avere anche origini esterne alla cellula, vedi il caso in cui ci sia un'aumentata esposizione a fonti di molecole ossidanti: fumo di sigaretta, radiazioni, alcuni farmaci, esercizio fisico non adeguato,  sindromi intestinali di malassorbimento.

Gli organismi viventi hanno sviluppato nel corso dell'evoluzione un complesso sistema di difesa antiossidante, ma nel caso si dovesse ricorrere ad antiossidanti attraverso l'alimentazione, essi non provocano alcun tipo di problema in quanto non riescono a raggiungere quantitativi eccessivi. Quando invece si fa ricorso ad un'integrazione nutrizionale di antiossidanti assunta in modo incontrollato, è necessario rivolgersi allo specialista che chiederà un'adeguata valutazione di laboratorio, che possa consentire l'identificazione e la definizione circonstaziata di una condizione di stress ossidativo e rendere possibile, quando indicato, il monitoraggio di un'eventuale terapia antiossidante.

In casi di stress ossidativo si possono osservare precocemente: riduzione della memoria, riduzione della concentrazione, disturbi del sonno, diminuite capacità sessuali, capelli bianchi, calvizie, comparsa di rughe e macchie sulla pelle, diminuzione della massa grassa, riduzione delle difese immunitarie, aumento del rischio cardiovascolare, diminuzione di energia, stress con ansia e depressione.
Numerosi studi sperimentali condotti su modelli animali hanno dimostrato una correlazione inversa tra produzione di radicali liberi e durata della vita. 

L'azione continua dei radicali liberi si evidenzia soprattutto nel precoce invecchiamento delle cellule. Oltre alle normali reazioni biochimiche di ossidazione cellulare, altri agenti che provocano la formazione dei radicali liberi sono: disfunzioni e stati patologici come: malattie cardiovascolari, artrite reumatoide, stati infiammatori in genere, traumi al sistema nervoso, inoltre: ischemia dei tessuti e conseguente riduzione dell'apporto di sangue, diete troppo ricche di proteine e grassi animali, alimenti non tollerati, azione dei gas inquinanti e delle sostanze tossiche in genere (monossido di carbonio e piombo prodotti dall'attività industriale, idrocarburi derivati dalle lavorazioni chimiche, ecc.), fumo di sigaretta, alcool, radiazioni ionizzanti e solari (ozono in eccesso e raggi UVA e UVB), farmaci (soprattutto cortisonici), stress, attività fisica molto intensa (perchè causa un incremento notevole delle reazioni che utilizzano l'ossigeno)

L'azione dei radicali liberi in eccesso può essere contrastata anche mediante l'assunzione regolare e costante di antiossidanti, che per avere efficacia deve seguire regole precise:

1. l'assunzione di antiossidanti deve essere abbinata ad uno stile di vita sano, alimentazione corretta, sport ed eliminazione di pratiche nocive (fumo, droghe, alcool, ritmi stressanti...)
2. l'antiossidante deve essere assunto con continuità, con cicli di assunzione che vanno da un'assunzione continuativa senza interruzioni, ad un'assunzione intervallata, composta da cicli da 3 a 6 mesi, seguiti da un periodo di sospensione di un mese.

L'assunzione di integratori antiossidanti per un periodo breve e il successivo abbandono, non ha utilità, è come praticare una dieta per 1 mese e mangiare senza regole nei successivi 11 mesi.

PARTE 2°

Stress Ossidativo - Donna

Il controllo del bilancio ossidativo, attraverso la sua valutazione in diverse situazioni critiche della vita femminile potrebbe rivelarsi di grande utilità nella prevenzione e risoluzione dei disturbi che caratterizzano le varie fasi della vita femminile.
Lo stress ossidativo interessa la donna per tutto l'arco della vita, dal periodo fertile a quello della menopausa, periodo quest'ultimo durante il quale il ruolo dello stress ossidativo è sicuramente più incisivo nel promuovere patologie legate all'invecchiamento.

E' stato dimostrato che le donne in trattamento con contraccettivi orali in pre-menopausa, presentano livelli aumentati di stress ossidativo con un aumentato rischio di sviluppare complicanze vascolari. Per tale motivo viene consigliata la supplementazione di integratori ad azione antiossidante.

L'endometriosi è una patologia ginecologica estrogeno correlata, caratterizzata da un locale processo infiammatorio, consistente nell'impianto e nella crescita di endometrio in sedi anomale. La malattia è caratterizzata da degenerazione ed infiammazione cronica del tessuto endometriosico, con documentata presenza di elevate concentrazioni di specie reattive dell'ossigeno (ROS).
L'eccessiva concentrazione di ROS è conseguenza della compromissione dei processi di detossificazione nelle cellule di pazienti con endometriosi, ed è ormai noto come il trattamento con antiossidanti sia utile a bloccare la proliferazione cellulare in tale patologia.

Dalle stime risulta che circa il 10% della popolazione femminile in età fertile sia affetta da endometriosi, e diversi studi hanno dimostrato che le donne che si alimentano con una dieta ricca di antiossidanti naturali e  fanno uso regolare di integratori, hanno markers stress ossidativi nella norma, e che le pazienti con endometriosi, rispetto ad un campione di donne che non presenta la patologia, assumono dosi più basse di vitamina A-C-E e  Rame.
E' dimostrato che una supplementazione di vitamina C ed E per 4 mesi abbia fatto rientrare nella normalità i markers da stress ossidativi. 

La Sindrome dell'ovaio policistico è uno dei disturbi  più comuni nelle donne in età fertile e rappresenta la causa più frequente di infertilità legata ad anovularità cronica. Colpisce una percentuale della popolazione variabile tra il 5 e il 10%, interessando sopratutto la popolazione mediterranea di razza bianca. Esordisce spesso nel periodo adolescenziale con le irregolarità mestruali e si manifesta con le disfunzioni metaboliche prevalentemente in epoca perimenopausale. E' documentata una familiarità nel 50% dei casi ma non è ancora stato dimostrato un esatto meccanismo di trasmissione familiare.

La sindrome dell'ovaio policistico si manifesta in epoca puberale con disordini mestruali, irsutismo e obesità. Accanto ai disturbi endocrini vi sono anche dei disturbi metabolici che però diventano via via più importanti con il progredire del tempo fino a divenire predominanti dopo la menopausa.
I disturbi endocrinologici più frequenti comprendono la classica triade:

1. irregolarità mestruali (80%) - (oligomenorrea, amenorrea, metroraggie, infertilità)
2. iperandrogenismo (60%) - (irsutismo, acne, alopecia)
3. obesità (50%)

I disturbi metabolici più frequenti, invece, sono intolleranza glucidica, diabete mellito, dislipidemie, difetti fibrinolitici con iperfibrinogemia e un maggiore rischio cardiovascolare, ipertensione.
Anche la Sindrome dell'ovaio policistico è stata associata ad una ridotta concentrazione  di antiossidanti.

Il primo obiettivo su cui intervenire è lo stile di vita:  un'attività fisica adeguata, un'alimentazione impostata sulla restrizione calorica ed una dieta bilanciata.
Esistono  pochi studi riguardo il legame tra la Sindrome premestruale e lo squilibrio ossidativo. Valutazioni su una batteria di marcatori hanno rilevato che in corrispondenza del 21° giorno del ciclo risultano aumentati i livelli di idroperossidi ematici e diminuita la capacità antiossidante totale nel gruppo di donne con sindrome premestruale rispetto al gruppo di controllo. Si verifica un incremento dello stato ossidativo ed una ridotta capacità antiossidante nella Sindrome premestruale.

La menopausa e la post-menopausa sono caratterizzate dalla ben nota caduta degli estrogeni  e dai caratteristici disturbi che tale riduzione comporta: disturbi vasomotori, modificazione dell'omeostasi neurofisiologica con conseguenti disturbi dell'umore e l'instaurarsi di una condizione di stress ossidativo. Infatti la caduta degli estrogeni comporta una serie di alterazioni nella produzione di amine neuroattive e la riduzione del fattore neurotrofico BDNF, con insorgenza di disturbi dell'umore tipici del periodo della perimenopausa, menopausa e post-menopausa, vale a dire: insonnia, irritabilità, stanchezza e depressione.

La diminuzione degli estrogeni influenza in modo negativo anche le difese antiossidanti determinando una riduzione di vitamina C e tioli, con  uno squilibrio nella bilancia ossidativa a favore dei Radicali Liberi e conseguente danno ossidativo responsabile a sua volta di alcuni disturbi: vampate di calore, tachicardia, aumento della temperatura corporea, sudorazione e vasodilatazione.

Non trascurabile il ruolo decisivo che gioca l'aumento dei radicali liberi nel promuovere l'invecchiamento cutaneo durante e dopo la menopausa.
L' aumento dei radicali liberi  agisce sia sul fisiologico cronoaging attraverso un incremento radicalico endogeno che sul fotoaging attraverso un incremento della suscettibilità della pelle all'azione lesiva dei radicali liberi di  provenienza esogena dovuta alla diminuzione delle difese antiossidanti.
I radicali liberi in eccesso producono un insulto a livello delle proteine determinando un processo di ossidazione di tutte le molecole deputate al mantenimento del tono, dell'idratazione e dell'elasticità del derma.

Con l'avvento della menopausa e la conseguente caduta degli estrogeni si presenta il problema dell'osteopenia e successivamente dell'osteoporosi.
L'osteoporosi è una malattia sistemica ad eziologia multifattoriale caratterizzata da una ridotta massa ossea, con deterioramento della microarchitettura del tessuto osseo, che porta ad una aumentata fragilità e conseguente aumento del rischio di frattura. Recentemente, alcuni studi hanno suggerito che lo stress ossidativo abbia un ruolo nelle degenerazioni scheletriche legate all'invecchiamento, mostrando come la carenza di estrogeni induca la perdita di tessuto osseo attraverso una maggior produzione di ROS, mentre gli antiossidanti sopprimono il differenziamento e l'attività degli osteoclasti.

Tali evidenze sono emerse sulla base di studi eseguiti sia su modelli animali che sull'uomo e dimostrano che nella molteplicità dei fattori coinvolti nella patogenesi dell'osteoporosi lo stress ossidativo gioca un ruolo  non trascurabile poichè è una pedina fondamentale insieme alla perdita di estrogeni nel processo di impoverimento della massa ossea. 
Un'altro importante disturbo tipicamente legato al periodo della menopausa e alla caduta degli estrogeni è indubbiamente la depressione. La depressione interessa con un'incidenza maggiore le donne in menopausa.

Indagini mediante RM sulla corteccia frontale nei soggetti con depressione hanno dimostrato alterazioni morfologiche imputabili ad una inibizione della neurogenesi riconducibile a due fattori causali che sono l'attivazione del sistema immunitario ed una situazione di infiammazione cronica.
Nei soggetti depressi i meccanismi che propendono per uno sbilanciamento nell'equilibrio ossidativo non si limitano a quelli appena citati, ma sono ampilficati da altri meccanismi come l'aumentata trasmissione glutaminergica e l'aumento dei livelli di glutammato, che portano nel SNC dei pazienti depressi ad una prolungata esposizione dei neuroni al glutammato, che a loro volta sono causa di iperproduzione di ROS.
Il processo infiammatorio nella patogenesi della depressione è documentabile attraverso il dosaggio di molecole infiammatorie.
L' aumento di ROS è infine aggravato dalla produzione da parte delle monoaminossidasi di molecole pro-ossidanti oltre che da una modesta presenza nel cervello di difese antiossidanti.

Stress ossidativo- infertilità maschile

Si evidenziano alterazione morfologiche degli spermatozoi dovute ad un'alterazione della catena di trasporto degli elettroni a livello mitocondriale.
Il principale ROS prodotto dagli spermatozoi è l'anione superossido, che genera perossido di idrogeno spontaneamente o in seguito all'attività della superossido dismutasi (SOD).
Il perossido di idrogeno è in grado di attraversare la membrana plasmatica e in condizioni favorenti, di promuovere la formazione di radicale idrossile, che è il prodotto più dannoso.

E' importante ricordare che in quantità adeguate, i ROS prodotti dagli stessi spermatozoi sono essenziali per il processo di maturazione e per la capacità fecondante; tenendo presente che lo spermatozoo è una cellula povera di sistemi scavenger in quanto, durante la spermioistogenesi, lo spermatozoo perde il citoplasma e quindi anche gli enzimi ad azione antiossidante (la membrana citoplasmatica dello spermatozoo è particolarmente ricca in acidi grassi polinsaturi o substrati perossidabili).
Tutto ciò rende queste cellule maggiormente suscettibili alle alterazioni causate dai radicali in eccesso che causano danni nei gameti maschili e modificazioni chimico-fisiche nel liquido seminale: iperviscosità, riduzione del numero, della motilità e della percentuale di spermatozoi con forma normale, frammentazione del DNA spermatico con conseguente influenza negativa nell'espressione e nella stabilità del codice genetico.

Lo stress ossidativo altera anche la normale struttura dei mitocondri riducendo l'efficienza nella produzione di ATP molecola della quale lo spermatozoo ha bisogno per svolgere la sua funzione. Infatti i ROS possono causare l'alterazione delle membrane mitocondriali e, quindi compromettere la sua funzionalità e questo funzionalità e questo diventa un circolo vizioso perchè le membrane danneggiate a loro volta inducono la produzione di altri ROS.
Tutto questo si traduce in:

1. una ridotta capacità fecondante dello spermatozoo per l'alterazione della fluidità della membrana citoplasmatica che può inibire i processi di fusione dei gameti
2. aborti precoci
3. mutazioni genetiche dell'embrione o tumori dell'infanzia

Per questo si ritiene anche che l'introduzione di metodiche atte a valutare i livelli di ROS e di danno al DNA potrebbe essere utile per sviluppare nuove strategie terapeutiche e migliorare  i risultati delle tecniche di fecondazione assistita.

L'evidenza che un alterato stato redox  interferisce con la funzione spermatica è stata ulteriormente confermata dai risultati di numerosi studi che hanno mostrato come l'impiego di sostanze antiossidanti (acido ascorbico, a-tocoferolo, glutatione, carnitina, acido a-lipoico, e soprattutto la presenza di più sostanze contemporaneamente) in vivo e in vitro porti ad un miglioramento in termini di motilità, riduzione dei danni al DNA e quindi miglioramento della funzione riproduttiva, prevenendo la lipoperissodazione delle membrane degli spermatozoi.
Ovviamente tutto questo in associazione all'eliminazione delle cause, quando possibile, alla radice dell'aumento dello stato ossidativo.

PARTE 3°

Valutazione del bilancio ossidativo

Anche se un alterato stato ossidativo è coinvolto in molteplici condizioni patologiche, la presenza di stress ossidativo, in quanto tale non da segno di sè, poichè non manifesta una sintomatologia caratteristica ad esso riconducibile ed il paziente colpito non esteriorizza un vero e proprio quadro clinico, che possa far sospettare al medico tale condizione.
In alcuni casi l'esecuzione di alcuni semplici esami potrebbe essere d'aiuto al medico per inquadrare meglio la situazione del paziente al fine di esercitare in modo efficace la prevenzione ed evitare allo stesso una serie di conseguenze, che possono compromettere la qualità e la durata della vita.

Essendo infatti lo stress ossidativo fonte, in prima istanza di danni cellulari, in seguito tissutali e poi d'organo, la possibilità di valutare lo stato ossidativo di un paziente, sia esso in salute o già affetto da qualche patologia, ha un impatto fondamentale nell'impostare una strategia preventiva per evitare i danni a catena e per monitorare la risposta ad un eventuale trattamento con antiossidanti.


Dott.ssa Roberta Daniela Mombelli specialista in ginecologia e ostetricia